药物不良反应(ADR)简介

1．药物不良反应发生的原因：药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异。因此， 药物不良反应发生的原因也是复杂的。

（1）药物方面的原因：

1）药理作用：很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应， 例如，长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。

2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。

3）药物的污染：由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。

4）药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。

5）剂型的影响：同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血中药的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。

6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。

（2）机体方面的原因：

1）种族差别：在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋白试验时，服用此药的高加索人则15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤，而在日本则比较少见等。

2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3：2。西咪替丁可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇妇女比男性高3倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。据Hurtwity报告：不良反应男性发生率占7.3%(50/682)，女性则为14.2%(68/478)。

3）年龄：老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低，如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%，小儿对中枢抑制药，影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易进入人脑内等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%1（42/667），而60岁以上者为5.4%（76/493），老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。

4）个体差异：不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有不数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。

5）病理状态：病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能减退时，可以显著延或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。

6）血型：据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。

7）营养状态：饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻酔时，作用增强。

（3）给药方法的影响：

1）误用、滥用、医护药人员处方配伍不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。

2）用药途径：给药途径不同，关系到药的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如静脉直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应，口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。

（4）用药持续时间长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。

（5）药物相互作用联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种为24.2%，16~20种为40%，21种以上达45%。

（6）减药或停药：减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹，汉停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。

2．药物不良反应的发生机理：药物不良反应的发生机理是比较复杂的，归纳可分为甲型和乙型两大类，前者是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生率虽高，但死亡率低。后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常很难预测，常规毒理学筛选不能发现。虽然其发生率较低，但死亡率较高。现分述如下：

（1）甲型不良反应（量变型异常）的发生机理：

1）药代动力学方面原因：

①药物的吸收：大多数药物口服后，主要在小肠被吸收，药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环，弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液。非脂溶性药物的吸收不完全，个体差异大，如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围，可为10~100mg/d，因为它在小肠的吸收很不规则，可从3%~27%不等。虽说药物到达循环量与口服的剂量有关。但也受到许多因素的影响，如药物的制剂、药物的相互作用、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除（first psaa elimination）等。

②药物的分布：药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。心排出量对药物分布和组织灌注速率也起决定作用。例如经肝代谢的利多卡因，主要受肝血流的影响，当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利于卡因的消除率也降低。

③药物血浆蛋白的结合：循环中药物与血浆蛋白结合的多少，对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以致产生甲型不良反应。

④药物与组织结合：药物与组织结合是引起甲型不良反应的原因之一，例如氯喹对黑色素有高度亲和力，因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中，引起视网膜变性。

⑤肾脏排泄：婴儿、老个、低血容量性休克及肾脏病患者，由于肾小球过滤减少，主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应，其中尤以地高辛、氨基甙类抗生素和多粘菌素的毒性大，须特别注意。

⑥药物的生物转化：药物主要在肝内分两阶段进行代谢：第一阶段主要氧化、还原或水解；第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化，乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于基因遗传，个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg，药物血浓度范围可为4μg/ml~40μg/ml。当血浆浓度超过20μg/ml时，即可产生甲型不良反应。有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等能诱导另一些药物的氧化作用，从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝剂合用，可使抗凝作用减弱甚至消失。另一些药物可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。乙醇和儿茶酚胺类（如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等）经肝微粒体氧化，而单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等）可抑制微粒体酶合成，使上述药物的氧化作用减弱，从而使在肝内由单胺氧化酶进行首次消除代谢的药物（如酪胺）蓄积而出现严重甲型良反应。乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代谢途径（如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等）。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化属常染色体显性遗传，慢性乙酰化者，可能体内缺乏乙酰化酶，因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢，容易引起甲型不良反应。

2）由于靶器官敏感性增强，许多甲型不良反应，系由于药代动力学机制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增强所致，少数则来自这两种原因的综合。神经递质、激素和某些维生素等，主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但不数量上的不同，而且受体的敏感性也可受其它药物的影响，例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用，但当与抗凝药华法令合用时，则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应，主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致。

（2）乙型药物不良反应的发生机理：

1）药物的因素：包括药物有效成份的分解产物、添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋型剂、化学合成中产生的杂质等，均可引起药物不良反应。如四环素贮存过程中的降解产物，即可引起范可尼氏综合征。

2）病人的因素：由于病人本身原因而引起的乙型不良反应，主要与病人的特异性遗传素质有关。如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏、遗传性高铁血红蛋白症、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸等。因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到免疫学、致癌及致畸等方面。

①免疫学方面：大多数药物过敏性反应可归类为乙型不良反应。包括Ⅰ型（过敏性休克型）、Ⅱ型（溶细胞型或细胞毒型）、Ⅲ型（局部炎症或坏死反应）以及Ⅳ型（迟缓型细胞反应）。

②致癌作用：不少药物能诱发癌症。

3）致畸作用：不少药物有致畸作用。反应停事件就是一起严重的不良反应。

4）致突变作用：如前述，有些化学物质可能为变异源。 药物不良反应概述

一、药物不良反应的概念和机理 (一) 定义

药物不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)，是指临床按正常用法，用量应用药物于预防、诊断或治疗疾病过程中，发生与治疗无关的不利反应或有害反应。

(二) ADR所涉及内容 1. 药物的副作用(Side effects) 2. 药物的毒性作用(Toxic effects) 3. 药物的后遗反应(Secondary effects) 4. 变态反应(Allergic reaction) 5. 特异质反应(Idiosyncratic reaction) 6. 药物依赖性(Drug dependence) 7. 药物所致双重感染(superinfection) 8. 药物的三致作用

致癌作用(Carcinogenic effect) 致畸作用(Teratogenic effect) 致突变作用(Mutagenicity)

(三)药物不良反应的机理 ADR分为A型和B型二大类。 A型反应 与剂量有关 可预测

人群中发生率高，死亡率低 B型反应 与剂量无关

表现药物异常性：

二甘醇作溶剂配制磺胺酏剂在美致107人死亡； 着色剂柠檬黄过敏美国人为1/2000，英国人为2/万； 患者的异常性：

特异质遗传素质 如缺乏红细胞葡萄糖－6-磷酸脱氢酶或乙酰化酶等所致。

药物过敏 药物作为半抗原与机体蛋白质结合→完全抗原→体内产生抗体，再接触药物→变态反应，包括：速发型；细胞溶解型；免疫复合型；退发型反应等。

药物“三致” 属干扰遗传基因→组织器官形态改变、功能紊乱→致残致死。 不可预测；反应发生率低但死亡率高。

二、药物不良反应监察的意义。 (一)世界上几次重大药害事故 1. 震惊世界的“反应停事件”

60年代初期，德国，加拿大，日本，欧洲，澳洲南美洲等17国的妊娠妇女用沙立度胺(Thalidomide)即反应停治疗妊娠呕吐造成畸形婴儿，全部长骨缺损，如无臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例。

2. 30年代美磺胺酏剂引起肾功能衰竭致107人死亡。1937年美田纳西M－assengill公司用二甘醇(Diethyleneglycol)代替乙醇和糖制备磺胺酏剂，服药后致107例死亡，尸检表明肾脏严重损害，死于尿毒症，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害所致。

3. 60年代末，日本的氯碘羟喹(Clioquinol)致11000多人亚急性脊髓视神经病(SMON)。早在1933年，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴药上市，后又发现本品可治疗与预防旅行者腹泻。60年代末70年代初出现许多亚急性脊髓视神经病，严重者失明。1967年日政府成立专门委员会(药理学，神经药理学，神经病学，流行病学，统计学等专家64人)进行流行病等调查，弄清氯碘羟喹与SMON因果关系，致11000人受害、死亡数百人，最后制药企业赔偿1195亿日元。

4. 50年代初孕激素(黄体酮、安宫黄体酮)与女婴外生殖器男性化药害。 1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌(儿科)发现不少女婴、女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人。直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经流行病学调查发现，600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素保胎有关。

5. 60年代初美曲帕拉醇(三苯乙醇triparanol)降血脂药，致严重不良反应50代默利尔公司上市，到61年发现本品出现皮肤干燥，脱皮，脱发，乳房增大，阳蒌，有的出现白内障，白内障发生率1％，服药十万之众，白内障数千人。

6. 50年代初法国二碘二乙基锡(抗感染药)与中毒性脑炎综合证.270人中毒.110人死亡。

7. 其他几次药物不良反应事件：70年代末普拉洛尔(Practolol)致眼－皮肤－粘膜综合征；80年代替尼酸(ticyynafen)、佐美酸(zomepirac)从美国市场停销，苯恶洛芬(benoxaprofen)，和吲哚美辛在英国停止出售，都由于导致严重不良反应，

(二) 我国的药害事件

1. 70年代～80年代温州市用四咪唑(Tetramizole)引发迟发性脑病

此病在温州市流行20多年，原因不明“脑炎”数百例，全国其他11个省市也报告了四咪唑和左旋米唑引起“脑炎”300多例，经调查引起迟发性脑炎发病率(4.58/百万)虽不算高，但可致残致死，1982年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑炎”发病率急剧下降。

2. 90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人 药物致耳聋占60%，约100万人并每年以2－4万递增。

原因主要是抗生素致聋，氨基甙素(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。新霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素β，阿斯匹林等均可发生耳毒性。

WHO专家调查 各国根据医疗条件不同，住院病人中药物不良反应发生率占10～20％。

国外报道 由药物不良反应而住院病人占住院病人0.3～5%,约有0.24～2.9％住院病人死亡是由于药物不良反应所致。

国内统计 1992年我国住院病人5222万人其中约有15万～260万人，由于药物不良反应而住院。 中国1988年开始试点药品不良反应监察工作

1995年元月1日正式实行药品不良反应监察报告制度。

[此外60年代我国“安眠酮”身体和精神信赖；双氢埃托菲在90年代初亦有类同不良反应。安眠酮停产这些年仍存在对其成瘾病人。这两种药物都已停产。

含鱼腥草注射剂因不良反应叫\"急停\"

2006年06月02日08:58

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晨报讯 因为会引起

严重不良反应，昨天，上海市药监局发出紧急通知，暂停使用鱼腥草注射液等7种注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7种注射剂的各类注册申请。据悉，2003年11月至今，本市共收到鱼腥草注射液可疑不良反应449例，主要为皮疹等过敏反应。

昨天中午，上海市食品药品监管局已经紧急通知各个分局以及全市所有卫生医疗机构和药品生产、经营企业，同时市药品不良反应监测中心将监测药品不良反应并接受市民的咨询（电话62408554）。

根据初步调查，目前本市的药品生产企业没有生产过上述7种药品。但本市医疗机构使用过其中三种：鱼腥草注射液使用的规格为10ml、50ml、100ml等，10ml规格为多，生产企业为正大青春宝、福建三爱制药厂、四川雅安等；鱼金注射液使用规格为10ml，生产企业为西安黄河；新鱼腥草素钠注射液使用规格为10mg/5ml、4mg/2ml，生产企业为广东永康和吉林诺氏。

背/景/新/闻2003年8月，通过药品不良反应监测发现了鱼腥草注射液可能引起严重不良反应，国家药品不良反应监测中心曾经对该品种引起的严重不良反应情况进行了通报。通报发出后，各地仍有大量的不良反应出现，特别是今年以来，严重不良反应的病例报告频率增加。从目前收到的病例报告和文献资料分析表明，含鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射剂主要可引起过敏性休克、全身过敏反应和呼吸困难等严重不良反应，甚至可引起死亡，存在较明确的关联性。过敏性休克的病例报告来源和涉及企业、批号无明显集中现象，说明过敏反应可能是该类品种的共性问题。

药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，药品不良反应不包括因用药不当引起的反应，也不同于医疗事故以及因假劣药品等药品质量问题引起的有害反应。有关部门提示市民要在医生的指导下用药，一旦发现有可疑药品不良反应的情形，要及时去医院就诊，尽可能地避免或减少药物不良反应。 作者：□记者陈里予

英国新药上市前最多找6000“试药人”

2006年03月17日13:26

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据报道，新药

“TGN1412”最早是由德国生物制药公司Tegen鄄eroAG发明的，从1997年以来，该药一直不断进行发展。在英国，一种新药上市得经过许多步骤。首先它必须先在动物身上进行测试；4年后，经过医药和卫生产品管理局审核，才可以在人体身上进行试验。如果没有问题发 生，这种药就可以用来治

疗病人。在医药和卫生产品管理局确认该药可以安全上市前，最多要有6000人充当这种新药的“试药人”。

由于6名“试药人”出现的严重状况，英国医药和卫生产品管理局已经下令暂停该药的人体试验，英国伦敦警方特别犯罪委员会也对此事展开关注和调查。

英国格拉斯哥大学医学法教授谢拉·麦克里恩称，新药的人体试验存在各种未知的风险，英国医学专家卡罗尔·库柏也说：“新药人体试验充满了各种风险，因为发生在动物身上的事，并不一定会发生在人的身上。这是一个巨大的伦理问题，因为如果你不

进行这些新药试验，那么人类也许就永远无法安全地使用这些新药。”

6名“试药人”像骨牌一样倒下

据报道，这起失败的新药试验发生在英国伦敦诺斯威克公园医院中，13日，8名身体健康的英国男子参与一种治疗白血病、风湿性关节炎和多种硬化症的新药“TGN1412”的人体试验，这是该药首次用于人类身上。然而没想到的是，其中6名“试药人”接受药物注射后不久，就出现了严重的过敏反应，立即被送到紧急救护病房中接受抢救，这些“试药人”的多个器官发生严重衰竭，其中两人出现生命危险。

而另外两名“试药人”由于注射的是安慰剂，所以没发生问题。幸运逃过一劫的23岁电视台技术员拉斯蒂·克罕对记者回忆说：“当我们被注射新药几分钟后，试药室就变成了人间地狱，大多数试药人就像多米诺骨牌一样倒下。一开始他们拼命地将衣服扯下，抱怨身体奇热。接着一些人开始发出尖叫，说他们感到自己的脑袋仿佛快要爆炸。接着他们开始昏厥、呕吐、在床上打滚。我身边的一名亚裔男子大声尖叫说无法呼吸，医生将氧气面罩戴到他脸上，但他却将它扯了下来，大叫道：‘医生，医生，请救救我！’他开始抽筋，大喊后背一阵阵剧痛，那情景真是太恐怖了，因为我担心自己也会像他们一样。所幸我并没有发生不适，我也不知道原因。”

脑袋和脖子肿成平时3倍大

8名“试药人”的年龄从18岁到30岁不等，其中一人是21岁的北伦敦男孩赖安·威尔逊，他的情况最严重。据赖安的家人称，他服药后不仅无法呼吸，并且脑袋和脖子肿成了平时的3倍大，双腿也变成了黑紫色。

赖安的家人乔·布朗说：“他的脑袋肿成了正常尺寸的3倍大，他的脖子也一样，看上去比脑袋还宽，他的皮肤变成了黑紫色。一开始我们没有一人认出那是他，他再也不像我们熟悉的赖安，他的鼻子沿整张脸扩展，就仿佛被压扁了一样。医生为他注射了镇定剂，但我们担心他再也不会醒来。医生说，他们无法给我们任何希望，他们根本不知道该如何治疗他，因为他们对这种新药一无所知。”

据另一名“试药人”的女朋友米芬维·马歇尔称，她28岁的亚裔男友现在变得相貌奇丑、几乎认不出来。35岁的米芬维是英国广播公司的电视制片人，她的男友是一名酒吧经理。米芬维说：“我走进病房后，差点昏了过去。他本来是一个英俊、肌肉结实的28岁男人，但现在他看起来就像个得了心脏病的45岁病人，他的肺、心脏和肾脏都出了故障。”

米芬维称，她男友的脑袋也异常肿胀，并且带着奇怪的紫色和黄色，看上去就像个“大象人”。“大象人”是电影中的形象，头部畸形。米芬维说：“医生说他任何时候都会死亡，他的免疫系统已经失去控制，他需要奇迹才能存活。如果没有这些生命维持机器，我的男友将会马上死去！医生说他6个月到1年都可能会是这种模样。”

为赚2000英镑舍身冒险

一些“试药人”的家人看到亲人的恐怖面貌后，浑身颤抖，悲痛欲绝。一名“试药人”的母亲说：“他整个都变样了，他们无法治愈他，他的身体系统彻底崩溃了。”一名“试药人”

的女友米歇尔·贝福德称，她男友之所以充当“试药人”，只是为了挣那2000英镑的报酬好支付学费。而情况最严重的赖安之所以参加试药，是想挣2000英镑带母亲玛里恩去度假。

据米芬维称，她的男友为了赚点外快，经常充当“试药人”，但以前从来没发生过事故。米芬维称，她男友的名字尚未透露给媒体，是因为一些亲戚目前尚不知道发生在他身上的事。当事故发生后，负责这次“试药”的美国Parexel药品公司派遣一名律师和专家来到英国，进行善后调查。

米芬维被告知，这种药以前曾在动物身上试验过。米芬维说：“美国药品公司称，他们认为这是过敏反应，因为他们以前曾看到一些猴子注射这些药后也出现了过敏反应。由于一只狗和一些动物在试药后死亡，所以他们减少了对人的试验剂量，没想到还是发生了悲剧。” （作者：沈志真本报专稿）

简介

目前，大多数国家的药品不良反应监察报告制度采取自发呈报制度，这是一种自愿而有组织的报告制度。它的一般运作程序为：①医生、药师、护士或病人将可疑不良反应病例的情况填入药品不良反应报告表；②该表可直接寄给相应制药企业或地区性不良反应监察中心或国家中心，也可呈报给医院药物不良反应监察小组，由该小组登记、存档及筛评后，再寄给制药企业或地区中心或国家中心；③地区中心将该地区的报表登记、筛评和汇总后，以软盘或磁带的形式分期分批上报给国家中心，制药企业将收到的报表登记存档后，在限定的时间内呈报给国家中心；④国家中心将报表进行分类登记和汇总后，呈报给世界卫生组织国际药品监察合作中心；⑤各级中心一方面对所收集的资料进行筛评、分类和汇总，并将一般情况、汇总情况和特殊情况等反馈给下级中心；另一方面分析研究资料，发现信号、警兆或趋势，以通报等形式提请医务人员注意，或通过召开生产企业参加的质询会议等形式，听取解释和建议；情况严重时，组织或督请有关机构或制药企业进行药物流行病学调研。

大多数国家设立一个中心，国家药物不良反应监察中心是国家药政机构的组成部分。但也有国家设多个中心，且这类做法有增多的趋势。

美国

美国医学会(AMA)1954年就设立了一个监察药物引起恶性血液疾病的委员会。1961年该委员会的监察范围扩展到了所有的药物不良反应。同年，美国食品与药品管理局(FDA)成立了药物不良反应报告的管理机构。由于存在这样两个平行机构会引起重复报告、漏报等问题，AMA登记处的工作逐于1970年中止，药物不良反应报告的登记、处理由FDA独家承担。

在德国，德国医学会的药物委员会也早在1958年就着手建立药物不良反应监察的项目，1962年沙立度胺事件后才正式开始工作。1978年颁布的药政法规定了由国家卫生研究院评价药物不良反应，但药物委员会仍收集和评价医生、药师和制药企业交来的药物不良反应报告，再转交给卫生行政部门。

印度尼西亚和新西兰两国的监察工作由药政机构和大学合作承担，瑞士的药物监察中心曾由国家药政机构和制药公司的行业协会合作主持，但后来也为国家药政局接管。

法国的情况比较独特，国家卫生部作为监察工作的核心和执行机构，通过30个地区中心和全国各主要医院联系。每一地区中心负责本地区内的药物不良反应监察工作，对收集的报告作评价后输入国家中央数据库。

加拿大、西班牙、瑞典和泰国也正在发展，有些和法国类似的多中心监察体系。英国近年来也选定一些地区中心，由地区中心和各大学医院联系，让大学医院在所在地区的药物不良反应报告工作中发挥骨干作用。

建立地区中心的优越性是可以密切报告者和监察中心工作人员之间的交流，但需要的工作人员的总数也相应需要增加，且如果不把报告及时输入中央数据库，会影响数据的及时传递。

日本，则由厚生省定点1001家医院为监察医院，特别鼓励这些医院的医务人员报告，药物不良反应。此外，还定点2477家零售药房为监察药房，专门监察非处方药引起的不良反应。

加拿大和新西兰的国家监察中心也是毒物信息中心。中毒和不良反应常常相关，因此这也是值提得仿效的一种模式。法、英、瑞典、西班牙的地区中心也都进行药物情报的工作，这样可使医务人员感到不只是自己单方面提供报告，也可从监察中心得到临床需要的有关信息。

欧洲议会正在审查一项建立欧洲中心医药机构的提案。该机构的任务是作药物评价，并统一欧洲的药物监察法规。根据这一提案，所有报告给制药公司的可疑不良反应，制药公司均应在15天之内向发生不良反应的所在国的卫生行政机构转报，各国药物卫生行政机构接到的报告，也应在15天之内向欧洲中心机构转报，如报告不是从制药公司来的，卫生行政机构还应在15天之内转报给有关制药公司。

哪些可疑反应应该上报(A8-2)

在哪些可疑反应应该上报方面(报什么)，大多数国家已从初期的不分老药新药、不管反应轻重的可疑的药物反应即报阶段发展到选择性报告阶段，选择的一般原则是新药的任何反应，老药的严重反应。有些国家还列出需要重点监察的药品名单。

在药物不良反应报告表的内容方面，一般都包含有：①患者姓名、性别、年龄、身份证号码等人口统计学项目：②原患疾病；③可疑不良反应的表现、处理和结局；④可疑药物及合用药物的使用情况；⑤报告者签名。有些国家还要求报告患者既往药品不良反应史、对因果关系的评价意见等内容。

在主要报告人方面，大多数国家主要依靠医生，有些国家还依靠药师、护士，甚至病人。

在报告途径方面，大多数国家的报告直接上报国家中心，法国通过地区中心上报给国家中心，美国、意大利等国主要通过制药企业再上报给国家中心。

在强制性要求方面，法国、意大利、日本、英国及美国等国家的制药企业有义务上报所掌

握的有关资料，法国、瑞典等国家的医生必须上报所发现的药品不良反应。

在药物不良反应报告的处理和评价方面，一般可分为三个层次：判断单份报告的信息是否充足并对因果关系进行初步评价；对同类报告进行综合评价；结合其它资料或药物利用资料进行对比性或较深入的研究评价。

在信息反馈及与报告人联系方面，澳大利亚、日本等许多国家的报告人可收到一封感谢函，信中包括对该报告的初步因果关系评价等内容；英国等少数国家通过电话、拜访方式与重要报告人联系，对许多报告的详细情况和进展情况进行跟踪；许多国家的国家中心定期或不定期出版不良反应通讯，将报告情况反馈给医务工作者，也有通过医药学杂志将报告情况，特别是警兆等研究结果公开发表的。

各级中心的药品不良反应报告的资料一般比较容易获得，除自然反馈给下级中心的资料和以通报或公开出版物形式发表的资料外，也可直接向各级中心索取有关资料。例如，英国不良反应报告表(黄卡)的底部有这样一段文字需要该药物的其它报告信息时，请予注明。另外，还可以通过药名、标准药物不良反应名称、年龄、性别、不良反应结果、给药方式等途径，对药物不良反应报告数据库进行检索而获得有关资料。

具体举例(A8-3)

英国黄卡制度 (A8-3-1)澳大利亚(蓝卡制度)(A8-3-2)美国 (A8-3-3)

英国黄卡制度 (A8-3-1)

自从1961年反应停事件发生后，英国对药品上市前后的安全评价问题进行了认真的探讨， 1963年设立了药品安全委员会(Committee of Safety on Medicine，CSM)，其主要任务是审查新药及实验科学证据，对该药毒性提出意见等，共设6个小组委员会(Subcommittees)，药物不良反应监察小组委员会即为其中之一。1964年CSM成立药物不良反应登记处，实行药物不良反应监察自发呈报制度，印统一表格发给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报。采用黄颜色的卡片可提高医务人员对药物不良反应的警惕性，黄卡发至全国各医院及家庭医师，以此作为药品上市后监察的一种手段，此即英国的黄卡系统(Yellow Cards System)，创始者为著名药物不良反应专家Inman教授。

药厂在法律上有义务将有关药物任何不良反应报告给该委员会，对老药要求报告严重的、罕见的不良反应：对新药则要求报告所有的不良反应，如果病人同时服用数种药物而一时难以确定何药为可疑者，则所有药物都需填上，小组委员会有足够的业务水平来确定报告意义，决定报告的取弃，有意义的报告则贮入电脑。药物不良反应报告还来自医生信件、法医报告。人口调查局的死亡证书及家庭计划等。重要结论经小组委员会讨论，主席签字后，以药物不良反应专辑通报全国，黄卡系统最大的优点是：可以永久性地使监察工作开展下去，信息广泛且有代表性，耗资少，缺点是：易受呈报者偏见的影响和漏报严重；不能提供用药总人数，所得的病例数也不能代表真正的反应发生数，无法计算发生率。但黄卡系统在药物不良反应监察中仍起着重要作用，例如雌激素诱发血栓栓塞就是通过这种途径才被发现的。1974年F1elix和Wright等在英国医学杂志上(BMJ)发表关于心得宁可引起眼一皮肤一粘膜病变的报道，(在此以前并未引起医师们的注意)，随后不久，各地陆续报道了应用心得宁后

发生类似的反应的报告，明确了其因果关系，终于在1975年停止出售心得宁。心得宁事件在英国给有关用药安全问题的人们带来深刻的教训。至1979年止，英国发表了有关研讨上市后药品监察的多种提案。在英国，大多数病人接受国家卫生部通科医生的治疗，使用特定的称为FPI0的处方笺开药方，然后把FPI0处方寄往处方定价管理局(Prescription Pricing Authority)偿还药费。在这种特定的处方笺上记有病人姓名、住处、医师姓名。地址、处方药名。用量及处方量。

澳大利亚(蓝卡制度)(A8-3-2)

澳大利亚药物评价委员会于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价， 1964年建立药物不良反应自发呈报制度，要求医生报告可疑的药物不良反应， 其统一表格为蓝色即蓝卡系统(Blue Card System)。澳大利亚将收到药物不良反应报告汇编成册，由卫生部出版，供医务人员在工作中参考，这对呈报者、药厂和感兴趣的医师们都是非常有用的，该呈报制度经过近30年来不断改进与完善，为最大程度地减少药物不良反应的发生奠定了基础。

澳大利亚药物不良反应登记处(The Australian Registry of Adverse Drug Reactions)隶属于澳大利亚卫生部，但该领域的活动则由澳大利亚药物评价委员会(Australian Drug Eva1uation Committee， ADEC)领导，作为卫生部药物安全性方面的咨询机构。最早于1970年成立了由专家组成的药物不良反应咨询委员会(Adverse Drug Reactions Advisory Committee，ADRAC)，该组织系ADEC下的一个小组委员会(subcommittee)，负责处理全国所有关于药物不良反应方面的事宣。医师、口腔医师和药师在日常诊治工作中如发现有可疑药物不良反应时，即可通过电话、信件或填写统一的蓝色表格(即蓝卡)向ADRAC报告，医院也可呈报病人在住院期间所发生的药物不良反应，ADRAC要求呈报的可疑药物不良反应内容包括：(1).新药所有可疑的药物不良反应；(2). 所有可疑的药物相互作用；(3). 明显影响病人治疗过程的可疑药物不良反应，如：

死亡

危及生命

因药物不良反应而住院

丧失劳动力

增加调查和治疗费用

分娩缺陷

ADRAC由一个秘书处理日常事务，每份报告都要经过医务官员仔细阅读和作出初步评价。在收到的报告中，约有10%需要通过电话或信件了解进一步情况，根据报告来源，累及的机体系统，反应类型以及药物与反应间的因果关联进行分类，并储存于电脑中。药物不良反应分为肯定，很可能，可能、和不太可能四种等级。ADRAC定期举行会议(每1～2月举行一次)，讨论和评价所收到的药物不良反应报告，确定专题研究以及建议卫生部采取各种必耍的措施，以求最大程度地降低药物不良反应的发生。该小组委员会所面临的问题是如

何使医务界重视药物不良反应，鼓励医师继续保持协作和呈送报告，井将重要的药物不良反应信息反馈给医务人员。自1974年起，ADRAC每月出版一期澳大利亚药物不良反应通报(Australian Adverse Drug Bulletin)，发至全国各医疗单位和医师，澳大利亚于1972年还建立了先天性异常小组委员会(Congenital Abnormalities Committee)，回顾所有药物可疑性致畸作用的报告以及对所有可能致畸的药物进行监察，从70年代初期开始，ADRAC将有关药物不良反应报告的临床详细资料送往世界卫生组织药物监察计划进行国际间的合作交流。

美国药物不良反应制度 (A8-3-3)

1. 自发呈报制度 (A8-3-3-1) 2.波士顿药品调查合作计划(A8-3-2)3.健康维护组织(A8-3-3) 4.美国FDA中主管药物不2. 良反应监察的机构(A8-3-4)

(A8-3-3-1)

1.自发呈报制度

美国的药物不良反应监察报告制度最初是由美国医学会(American Medical Association，AMA)于1954年建立起来的，当时主要收集药品特别是氯霉素引起的血液系统、造血器官的药物不良反应。1961年以后才扩大到对所有药物的不良反应。

1962年，美国国会通过了Kefauver-Harris对《食品、药品、化妆品法》的修正案，规定所有的药物不良反应必须报告美国食品药品管理局(FDA)。AMA也把这个工作移交给了FDA。

该国的药物不良反应监察制度原来主要依靠医务人员直接报告药物不良反应的病例，所用表格为FDA I639表。1985年2月以后，FDA根据美国法律第21类的有关条款规定药品生产企业必须报告本企业产品的药物不良反应，实际上使自发呈报制度变成了法定报告制度。企业不按规定的要求、规定的时间认真报告即被认为是违法，FDA有权给予相应的处罚。有关法律条款的主要内容是：

(1)所有严重的、药品使用说明书上没有的药物不良反应，或者说明书上虽然列入,但报告率有明显增加的药物不良反应，药品生产企业必须在收到报告后的15天以内报告FDA。严重的药物不良反应是指威胁生命，引起残疾或死亡，需要住院或延长住院期，引起本人或后代的癌症，后代的畸形等。发生率增加的药物不良反应是指在同样时间间隔内收到药物不良反应报告数明显增加的药物不良反应，对此有专门的计算公式和速查表，一般是指超过原报告数的一倍以上。

(2)对于程度不严重、说明书上已经列入且报告率没有明显增加的药物不良反应，药品生产企业也必须定期提供汇总报告。新药批准后的头3年里每季度一次，3年后每年一次。

与有些国家不同，FDA不仅收集药品在正常用法用量情况下的药物不良反应，而且收集药物过量情况下的药物不良反应，药品缺乏疗效也被认为是不良事件。

规定药品生产企业呈报药物不良反应，不等于医务人员就可以放弃自己在药物不良反应监

察工作中的责任和义务，实际上药品生产企业主要还是要依靠各地医务人员来收集、调查药物不良反应的病例，他们往往要以一定方式与医务人员订立某种协议。在美国，FDA 1987年收到的54782份药物不良反应报告中，直接来自药品生产企业的占92%。

(A8-3-3-2)波士顿药品监察合作计划

.波士顿药品监察合作计划(Boston Collaborative Drug Surveillance Program，BCDSP)

这是一种以医院为基地，以住院病人为对象的对药物不良反应进行集中监察的计划。病人住院期间严格登记用药情况和发生可疑药物不良反应的情况，并且由经过培训的护士了解和登记病人住院前3个月的用药情况，以及病人过去的变态反应史(包括非药品因素的变态反应)和药物反应史，甚至烟、酒、咖啡、人工甜味剂、茶和其它饮料方面的嗜好等。

通过这个计划不仅可以了解住院病人总体的药物利用情况，收集潜伏期较短的药物不良反应，而且可以了解什么样的病人更容易遭受某些药物不良反应的危害，鉴别病人住院期间主要威胁生命的事件与药物的关系，以及药物性原因在引起病人住院中的作用等。

参加这个计划的除波士顿的5个医院外，还有罗得岛、伦敦、加拿大、以色列等地的另外几家医院。到1990年，该计划已积累300万人年的观察资料。

(A8-3-3-3)健康维护组织

健康维护组织(Health Maintenance Organization，HMO)的资料

美国的保险公司向所有参加健康保险的人提供部分或全部免费的医疗服务，但是这些人所有的体格检查、患病、门诊、住院、用药、用药后有无药物不良反应和药物不良反应的具体情况等，都必须存入HMO的电子计算机数据库。原来建立这些数据库的目的并非专门为了药物不良反应监察，但客观上可以为药物不良反应监察服务。

目前上述数据库里已积累了2800多万人，20多年的资料，如果需要了解某个药物引起某种药物不良反应或药源性疾病的情况，可以很快地把所有曾服此药的人数、服药后出现该种药物不良反应或药源性疾病的人数提取出来，计算药物不良反应的发生率或进行进一步的药物流行病学分析研究。

(A8-3-3-4)美国FDA中主管药物不良反应监察的机构

FDA下设药品评价研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)和生物制品评价研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research，CBER)等机构。CDER下设5个业务管理办公室，其中的流行病学和生物统计学办公室(Office of Epidemiology and Biostatistics，OEB)主管上市后药品的药物不良反应监察工作。OEB下设两个处：一个是流行病学监察处(Division of Epidemiology and Surveillance，DES)，另一个是生物统计学处(Division of biostatistics，DBS )。

DES下面又设了3个科：

(1)调查和数据处理科(Surveillance and Data Processing Branch)主要负责把各地报来的药物不良反应报告表收集起来，登记、编号后存入电子计算机。1990年时该科有25人，除1名科长外，其余一半为报告表分析员，一半为计算机键盘员，每个键盘员平均每个工作日存入报告表20份。

(2)报告评价科(Reports Eva1uation Branch)对FDA收到的药物不良反应报告表的内容进行进一步的分析评价，从中找出严重的、新的药物不良反应作为组织进一步流行病学调查的课题或依据，该科有工作人员10人。

(3)流行病学调查科(Epidemiology Branch)根据各地报来的药物不良反应报告表和有关的信号(signal)和假说(hypotheses)以及报告评价科的建议，指定或组织有关药品生产企业进行药物流行病学专题调查研究，写出调查报告，并对有关药品的处理提出意见和建议，上报FDA局长。

美国于1993年春开始实行新的FDA医药产品不良事件监察方案MED Watch(医学监督)及报告表格，其特点是简化了原来报告表中的烦琐项目。